Różne objawy żołądkowo-jelitowe należą do najczęściej spotykanych działań niepożądanych leków przeciwdepresyjnych. Leki trójpierścieniowe (amitryptylina, doksepina, klomipramina) – ze względu na blokadę receptorów muskarynowych i wynikające z tego tzw. działanie atropinopodobne, często mogą być powodem występowania suchości w ustach oraz zaparć. Te ostatnie mogą być również – choć znacznie rzadziej i w mniejszym stopniu – efektem działania noradrenergicznego leków nowszej generacji – np. reboksetyny, duloksetyny, wenlafaksyny, moklobemidu. Ze względu na to, że serotonina pełni ważną rolę w regulacji czynności przewodu pokarmowego, to w trakcie terapii wszystkimi lekami przeciwdepresyjnymi, które blokują w znaczącym stopniu wychwyt zwrotny serotoniny (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, klomipramina), istnieje znaczące ryzyko (zróżnicowane w zależności od leku i indywidualnej sytuacji pacjenta, ale sięgające nawet do 50%) pojawienia się takich objawów jak: biegunki, luźny stolec, bóle brzucha, problemy trawienne, spadek apetytu czy mdłości i wymioty. Objawy te najczęściej mają łagodny charakter i ustępują w ciągu kilku do kilkunastu dni od włączenia leku. W przypadku ich znacznego nasilenia i/lub uporczywości rozważa się zwykle zmianę leku, który wywołał nieprzyjemne dolegliwości żołądkowo-jelitowe na inny, obarczony mniejszym ryzykiem ww. działań. Wspomniane wcześniej: spadek apetytu i mdłości (czasem w połączeniu z wymiotami) należą również do dość częstych działań niepożądanych pojawiających się na początku leczenia wortioksetyną, bupropionem lub moklobemidem.
Odrębnym problemem, który może towarzyszyć leczeniu przeciwdepresyjnemu jest ryzyko krwawień z górnego lub dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Dotyczy ono przede wszystkim leków blokujących wychwyt zwrotny serotoniny i staje się znaczące zwłaszcza w przypadku kumulacji innych czynników ryzyka krwawienia, np. wiek podeszły, równoczesna sterydoterapia, stosowanie niesterydowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwpłytkowych i przeciwzakrzepowych itp. (patrz: Terapia lekami przeciwdepresyjnymi a zaburzenia krzepnięcia i ryzyko krwawień, Wpływ leków przeciwdepresyjnych na funkcję układu krwiotwórczego).
Nieprzyjemne objawy ze strony przewodu pokarmowego należą do najczęstszych przyczyn samowolnego odstawiania leków przez pacjenta i przerywania leczenia. Warto pamiętać, że każdy krępujący i powodujący dyskomfort objaw „żołądkowo-jelitowy” powinien być zgłaszany prowadzącemu psychiatrze, który powinien ocenić wiążące się z nim ryzyko powikłań oraz zmienić strategię leczenia celem minimalizacji tych działań niepożądanych.
