Istnieje wiele definicji depresji lekoopornej, jednak w praktyce klinicznej używamy tego pojęcia najczęściej w przypadku braku satysfakcjonującej reakcji na leczenie (w postaci ustąpienia lub znaczącej redukcji nasilenia objawów depresyjnych), pomimo próby co najmniej dwóch kolejnych farmakoterapii (lekami przeciwdepresyjnymi stosowanymi w adekwatnych dawkach oraz przez odpowiedni, zgodny ze standardami, czas). Po stwierdzeniu lekooporności specjalista psychiatra z reguły decyduje się na wprowadzenie odpowiednich metod potencjalizacji leczenia, w postaci dołączenia drugiego leku przeciwdepresyjnego lub innego preparatu zwiększającego szanse na uzyskanie odpowiedzi terapeutycznej (np. węglan litu, hormony tarczycy, atypowy lek przeciwpsychotyczny i wiele innych). Czasami w depresji lekoopornej stosuje się również zabiegi elektrowstrząsowe.
Zanim jednak zostanie postawione rozpoznanie stanu lekooporności, konieczne jest wykluczenie czynników, które mogą niweczyć działanie leków przeciwdepresyjnych, a co za tym idzie są odpowiedzialne za stan rzekomej nieskuteczności leków. Klasycznymi tego przykładami są:
- niestosowanie się pacjenta do zaleceń (niezażywanie leków lub przyjmowanie ich wedle innego harmonogramu i w innych dawkach niż wynika to z zaleceń psychiatry),
- nieadekwatny dobór leku do profilu objawów klinicznych,
- nieprawidłowe rozpoznanie kliniczne (np. błędna diagnoza depresji nawracającej zamiast choroby dwubiegunowej, pociągająca za sobą stosowanie nieodpowiedniej farmakoterapii),
- występowanie nieleczonego lub leczonego nieskutecznie uzależnienia (lub nadużywania) od alkoholu lub innych substancji psychoaktywnych,
- choroby somatyczne (nieleczone lub leczone nieskutecznie), które mogą przyczyniać się do nasilania lub utrwalania objawów depresyjnych (np. zaburzenia czynności tarczycy i inne schorzenia endokrynologiczne, choroby neurologiczne, przewlekłe choroby zapalne, infekcje, choroby układu krążenia, niedobory witaminowe itp.).
Poza czynnikami biologicznymi oporność na leczenie może wynikać ze współwystępowania (obok depresji) innych schorzeń psychicznych takich jak zaburzenia lękowe, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (oraz inne zaburzenia nerwicowe) czy zaburzenia osobowości. Wówczas, warunkiem uzyskania pozytywnego efektu terapeutycznego staje się leczenie również zaburzenia współwystępującego – często przy pomocy psychoterapii, odpowiednio dobranej do potrzeb pacjenta i profilu problemów emocjonalnych. Niekiedy do chronicznego utrzymywania się objawów depresyjnych oraz osłabienia działania leków przyczyniać się mogą również kryzysy rodzinne czy problemy małżeńskie. W tych przypadkach w planie terapeutycznym konieczne staj się często uwzględnienie terapii rodzinnej lub terapii par.
